La vida depèn de l’activació i la desactivació dels gens en un moment específic. Això passa fins i tot en els éssers vius més simples, però generalment a una distància curta a través de la seqüència d’ADN, amb l’interruptor d’encesa o apagat col·locat just al costat d’un gen. Aquest tipus de regulació genòmica és bàsic i probablement tan antic com la vida a la Terra.
Un nou estudi publicat avui a Nature per un equip del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), ambdós a Barcelona, ha descobert que la capacitat de controlar els gens des de més lluny, a través de moltes desenes de milers de lletres d’ADN, va evolucionar fa entre 650 i 700 milions d’anys. Probablement va aparèixer als inicis de l’evolució dels animals, uns 150 milions d’anys abans del que es creia.
El control genètic a llarga distància, o regulació distal, es basa en el plegament físic de l’ADN i les proteïnes en llaços sofisticats. Això permet que regions allunyades del punt de partida d’un gen activin la seva funció. És una capa addicional de control que probablement va ajudar els primers animals pluricel·lulars a construir tipus de cèl·lules i teixits especialitzats sense haver d’inventar nous gens.
És probable que la innovació crítica s’originés en una criatura marina, en l’avantpassat comú de tots els animals existents. L’animal va desenvolupar la capacitat de plegar l’ADN de manera controlada, creant llaços en l’espai tridimensional que posaven en contacte directe fragments d’ADN allunyats entre si en un pla bidimensional.
“El control genètic a llarga distància, o regulació distal, es basa en el plegament físic de l’ADN i les proteïnes en llaços sofisticats.”
“Aquesta criatura podia reutilitzar el seu conjunt d’eines genètiques de maneres diferents, de manera semblant a una navalla suïssa, cosa que li permetia refinar i explorar estratègies de supervivència innovadores. No esperàvem que aquesta capa de complexitat fos tan antiga”, afirma la Dra. Iana Kim, coautora de l’estudi i investigadora del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG).
El descobriment va ser possible gràcies a l’exploració dels genomes de moltes de les branques més antigues de l’arbre genealògic dels animals, incloses les meduses pentinades com la ‘nou de mar’ (Mnemiopsis leidyi), els placozous, els cnidaris i les esponges. També es van estudiar parents unicel·lulars que no són animals però que comparteixen un avantpassat comú.
“Es pot descobrir una gran quantitat de biologia nova observant criatures marines sorprenents. Fins ara, havíem estat comparant seqüències genòmiques, però gràcies a nous mètodes ara podem analitzar quins mecanismes de regulació gènica controlen la funció del genoma en totes les espècies”, explica Arnau Sebé-Pedrós, coautor principal de l’estudi i cap de grup al CRG.
L’anàlisi va mostrar que la medusa pentinada tenia més de quatre mil llaços a tot el genoma.
L’equip va utilitzar una tècnica anomenada Micro-C per mapar com l’ADN es plega físicament dins de les cèl·lules de cadascuna de les 11 espècies diferents que van estudiar. A escala, cada nucli de cèl·lula humana conté uns dos metres d’ADN. Van examinar 10.000 milions de dades de seqüenciació per construir el mapa del genoma en 3D de cada espècie amb detall.
Tot i que no hi havia evidència de regulació distal en els parents unicel·lulars dels animals, els animals no bilaterals, com les meduses pentinades, els placozous i els cnidaris, tenien molts llaços. Mnemiopsis leidyi en tenia més de quatre mil a tot el genoma.
La troballa és sorprenent tenint en compte que el seu genoma té al voltant de 200 milions de lletres d’ADN. En comparació, el genoma humà en té 3.100 milions, i les nostres cèl·lules poden tenir desenes de milers de llaços.
Fins ara, es pensava que la regulació distal havia aparegut per primera vegada en l’últim avantpassat comú dels animals bilaterals, un grup de molts tipus diferents d’animals que van aparèixer a la Terra fa uns 500 milions d’anys.
Tanmateix, les meduses pentinades descendeixen de formes de vida que es van separar aviat d’altres llinatges d’animals fa uns 650 o 700 milions d’anys. Que les meduses pentinades siguin més antigues que les esponges en l’arbre de la vida continua sent motiu de debat en cercles de biologia evolutiva, però l’estudi demostra que la regulació distal va sorgir almenys cent cinquanta milions d’anys abans del que es creia.
La recerca va fer un altre descobriment sorprenent. Molts animals són vertebrats. En les seves cèl·lules, els llaços estan controlats per CTCF, una proteïna arquitectònica que defineix els límits i compartimenta els gens en diferents veïnats locals. És una unitat fonamental de l’arquitectura genòmica en mamífers, aus, rèptils, amfibis i peixos.
Tanmateix, els genomes dels animals no bilaterals no codifiquen cap proteïna equivalent a la CTCF. En canvi, els autors han descobert que les meduses pentinades utilitzen una proteïna arquitectònica diferent que pertany a la mateixa família estructural. El descobriment trenca la suposició que la regulació genòmica distal avançada requereix la presència de CTCF.
“Ara sabem que es poden utilitzar dues proteïnes diferents per unir les peces distals d’ADN en l’espai formant un llaç.”
Marc A. Marti-Renom (CRG i CNAG)
“És impressionant que el mateix problema s’hagi resolt amb eines diferents. Gràcies a aquest treball, ara sabem que es poden utilitzar dues proteïnes diferents per unir les peces distals d’ADN en l’espai formant un llaç. No és meravellosa, l’evolució?”, afirma Marc A. Marti-Renom, professor d’investigació i cap de grup del CNAG i del CRG.
Igual que les esponges i les meduses pentinades, els humans també estem fets dels mateixos components bàsics de l’ADN. Avui dia, els nostres cossos depenen d’aquesta antiga innovació de la regulació distal per ajudar a crear diferents tipus de cèl·lules a partir del mateix ADN, produint de tot, des de cèl·lules cerebrals fins a cèl·lules immunitàries. Quan aquests contactes no funcionen, poden sorgir malalties.
L’anàlisi de la regulació distal en organismes antics revela l’origen de la regulació genòmica i aporta claus sobre el funcionament i les fallades del sistema cel·lular, amb possibles aplicacions mèdiques.
Rastrejar la regulació distal fins a animals que van viure fa molts centenars de milions d’anys permet començar a reconstruir com van prendre forma les primeres versions de la regulació genòmica, proporcionant noves pistes sobre els principis fonamentals que governen les nostres cèl·lules i cossos a l’actualitat. Això ens pot ajudar a entendre en quins punts el sistema és sòlid i on és propens a fallar, cosa que podria guiar nous coneixements o teràpies mèdiques.